Un conocido fármaco antiparasitario inhibe la replicación de SARS-CoV2 in vitro

La prudencia debe presidir cada afirmación en medicina y al tiempo, aún más en ciencia. Lo que hoy es cierto al ciento por ciento, con la duda como método de trabajo, mañana puede no ser real o demostrase equivocado. Bien nos lo enseñó René Descartes en su obra «El Discurso del Método», cuando explicaba que «…el buen sentido es lo que mejor repartido está entre todo el mundo, pues cada cual piensa que posee tan buena provisión de él, que aun los más descontentadizos respecto a cualquier otra cosa, no suelen apetecer más del que ya tienen. En lo cual no es verosímil que todos se engañen, sino que más bien esto demuestra que la facultad de juzgar y distinguir lo verdadero de lo falso, que es propiamente lo que llamamos buen sentido o razón, es naturalmente igual en todos los hombres; y, por lo tanto, que la diversidad de nuestras opiniones no proviene de que unos sean más razonables que otros, sino tan sólo de que dirigimos nuestros pensamientos por derroteros diferentes y no consideramos las mismas cosas…»

Así las cosas, enmarcadas en ese contexto de duda permanente, el atractivo título de esta noticia se origina por el taxativo título de un trabajo recientemente publicado (apenas en los primeros días de abril de 2020) en la prestigiosa revista Antiviral Research por LeonCaly y sus colaboradores del  Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory, Royal Melbourne Hospital, en el Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, estado de Victoria, 3000, en Australia, que en nuestras antípodas también están sufriendo esta pandemia por CoronaVirus y padecen sus efectos. Más abajo tienen la portada del número de esa revista.
El original del trabajo se encuentra en el enlace https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011?via%3Dihub y puede descargarse porque está en «open acces». Su título es prometedor dado que afirma que «The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro». El fármaco al que se alude, la Ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA (Food and Drug Administration, el organismo USA encargado del control de los fármacos y los alimentos comercializados o por comercializar), que en los últimos años ha mostrado capacidad antiviral in vitro contra un amplio grupo de virus. Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) y el heterodímero importina (IMP) α/β1 responsable de la importación nuclear de IN.
Ivermectina ha demostrado que limita la infección por ARN virus como el del dengue, el virus del Nilo Occidental, el de la encefalitis equina venezolana (VEEV) y la gripe, y se cree que su actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos ARN virus del IMPα/β1 durante la infección. Los virus RNA son en general carentes de la DNA polimerasa que es la enzima encargada de la corrección de los errores en la replicación viral; de ahí precisamente, que estos virus RNA muten tanto, como ha demostrado, por ejemplo, nuestro muy debatido CoronaVirus o SARS-CoV2 (ver en https://www.neyro.com/2020/03/09/un-virus-nuevo-el-coronavirus-2019-ncov/).
Se ha demostrado que Ivermectina es eficaz contra el virus de la seudorrabia tanto in vitro como in vivo, así como que el tratamiento con Ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV. Sin embargo, no se ha observado su eficacia contra la infección por el virus del ZIKA en ratones, si bien las limitaciones de los estudios realizados justifican la reevaluación de los ensayos. Si el lector desea refrescar la información sobre Zika, puede hacerlo en nuestro blog en https://www.neyro.com/2016/10/31/conceptos-generales-sobre-virus-zika-y-sus-posibilidades-de-extension/.

Los autores del trabajo que ahora comentamos nos informan de que sus estudios sobre las proteínas SARS-CoV han revelado un papel potencial para IMPα/β1 durante la infección cuando tiene lugar el encapsulamiento nucleo-citoplasmático señal-dependiente de la proteína de la nucleocápsida SARS-CoV, que puede afectar a la división celular de la célula infectada. Además, se ha demostrado que la proteína accesoria SARS-CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 al secuestrar IMPα/β1 en la membrana rugosa de RE/Golgi. Tomados en conjunto, estos informes sugieren que la actividad inhibitoria en el transporte nuclear de ivermectina puede ser efectivo contra el SARS-CoV-2.

El desarrollo del ensayo es de una muy elevada especialización y así, continúan os autores, para probar la actividad de Ivermectina frente a SARS-CoV-2, se infectaron células Vero/hSLAM con SARS-CoV-2 Australia/VIC01/2020 a un MOI de 0.1 durante 2 h, seguido de la adición de 5 µM de ivermectina. El sobrenadante y los sedimentos celulares se recogieron en los días 0-3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2. A las 24 h, hubo una reducción del 93 % en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO.

Del mismo modo, se observó una reducción del 99,8 % en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina. A las 48 h, la reducción aumentó ~ 5.000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con Ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de todo el material viral en 48 h. No se observó reducción adicional en el ARN viral en 72 h. Ivermectina no mostró toxicidad en ninguna de las muestras.

El asunto no es definitivo, obviamente, son solo resultados in vitro, no han comenzado siquiera las investigaciones en anuimales, pero la historia continúa. Y así, para determinar aún más la efectividad de la Ivermectina, las células infectadas con SARS-CoV-2 fueron tratadas durante 2 h con una dilución de Ivermectina tras la infección y el sobrenadante y los sedimentos celulares recogidos para RT-PCR en tiempo real a las 48 h. Se observó una reducción de >5.000 del RNA viral en ambos. Y por si fuera poco, no se observó toxicidad en ninguna de las concentraciones.

Estos resultados demuestran que Ivermectina tiene acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro, con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24-48 h en nuestro sistema. La hipótesis de los autores es que esto se produce por la inhibición de la importación nuclear de proteínas virales mediada por IMPα/β1, como se muestra para otros virus de ARN (recordemos, los más capaces de mutar de forma casi constante o muy frecuente, recuerda JL Neyro); la confirmación de este mecanismo en el SARS-CoV-2, y la identificación del SARS-CoV-2 específico y/o el(los) componente(s) del huésped afectados es un enfoque importante para el trabajo futuro en este laboratorio.

El desarrollo de un antiviral eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes en una etapa temprana de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona. Sería importante evaluar y comparar Ivermectina (cuya fórmula mostramos en la imagen inferior) con otros antivirales potenciales para el SARS-CoV-2 con mecanismos de acción alternativos.

Ivermectina tiene un buen perfil de seguridad establecido para uso humano. Estudios recientes señalan que la seguridad a dosis altas es comparable a la del tratamiento estándar de dosis baja (no hay evidencia sobre su perfil de seguridad en el embarazo, como casi siempre que se investiga con un fármaco novedoso, aunque de momento las noticias no son demasiado alarmantes para las gestantes en relación con esta infección, como mostramos en https://www.neyro.com/2020/03/20/transmision-de-coronavirus-de-madre-a-hijo-durante-el-embarazo-es-posible/). El siguiente paso para evaluar su posible beneficio en pacientes con CoVID-19 será examinar un régimen que imite el uso actual aprobado de Ivermectina en humanos.

En conjunto, los hallazgos de esta investigación, sumados con su perfil de seguridad conocido, demuestran que Ivermectina es digna de mayor consideración como posible tratamiento antiviral frente al SARS-CoV-2. Como los antiguos decían (recordemos no obstante la duda con la que abríamos esta noticia), siempre que se cierra una puerta, se abre una ventana; ojalá sea esta una de las que nos traiga un viento fresco para acabar con SARS-CoV2, finaliza la reflexión José Luis Neyro.

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