Las “vacaciones terapéuticas” de bisfosfonatos orales tras 1 año aumentan el riesgo de fractura de cadera.

En los últimos años, como siempre tras una (seguramente infundada) alarma sobre efectos secundarios, se ha puesto casi de moda “descansar” de los tratamientos médicos de la osteoporosis en lo que se ha venido llamando “vacaciones terapéuticas”. El responsable de contenidos de este blog , el ginecólogo José Luis Neyro publicó con dos amigos más una publicación científica al respecto que está accesible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26048545.

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Es más, este mismo blog definió posiciones frente a esta moda que curiosamente no se extiende a otros trastornos crónicos, como la hipertensión, el hipotiroidismo o la hipercolesterinemia, ponemos por caso. De hecho, le dedicamos hace poco inclcuo un programa de TV que compuso una noticia presente en el enlace https://www.neyro.com/2018/04/14/el-tratamiento-de-la-osteoporosis-debe-extenderse-en-el-tiempo-como-en-cualquier-otra-enfermedad-cronica/.
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Pues bien, pasados unos años, no muchos todavía de esta “moda” ahora se confirma que suspender el tratamiento con bisfosfonato oral para la osteoporosis (tomar un “descanso del medicamento” o “vacaciones terapéuticas”) durante 2 a 3 años, al parecer aumenta el riesgo de sufrir una fractura de cadera, en comparación con continuar el tratamiento, según ha comprobado una nueva investigación, presentada en este septiembre en Montreal (en Canadá) durante la celebración del congreso anual de la Sociedad Americana de Investigaciones en el metabolismo mineral (ASBMR)
Los hallazgos provienen de un extenso estudio de datos de reclamaciones de Medicare en mujeres de edad avanzada que habían comenzado principalmente con Alendronato oral (80%), y con menos frecuencia con Risedronato oral (9%) o Ácido Zoledrónico intravenoso (11%), y que tomaron estos tratamientos con regularidad durante algunos años antes de dejar de surtir sus prescripciones.
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Sin embargo, al cabo de 2 años de suspender Risedronato y Alendronato hubo un incremento relativo de 30% a 50% en el riesgo de fractura de cadera, en comparación con continuar los tratamientos, pero esto no se observó con ácido zoledrónico IV, informó en el Congreso de la American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) de 2018 el Dr. Kenneth Saag, de la University of Alabama, en Birmingham, Estados Unidos. La diferencia absoluta en la frecuencia de fracturas fue “relativamente moderada (0,5 a 1/100 años/persona)”, señaló.

“La implicación clínica quizá fuera el hecho de que el descanso de bisfosfonatos a más largo plazo puede no ser adecuado para todas las pacientes, y un descanso de bisfosfonatos orales, específicamente Alendronato y Risedronato, de más de 2 a 3 años, puede no ser conveniente”, manifestó el Dr. Saag. Asimismo, que “hay guías de la ASBMRque indican que después de 3 años de bisfosfonatos intravenoso y 5 años de bisfosfonatos orales puede considerarse un descanso del medicamento en algunos individuos”. Sin embargo, “realmente no sabemos qué hacer después de un descanso farmacológico”, añadió. “Esta es la verdadera pregunta sin respuesta. Y los presentes datos informan esto en cierto grado”.

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Las fracturas de bajo impacto son la complicación que debemos evitar a toda costa en la osteoporosis porque son las causantes de la mortalidad, señala el Dr. Neyro (ver en https://www.neyro.com/2015/01/07/los-costos-de-las-caidas-en-los-adultos-mayores-son-abrumadoramente-crecientes/) “La fractura de cadera es por la que más nos preocupamos, debido al aumento de la morbilidad y la mortalidad, y podemos comprobar particularmente bien ese desenlace utilizando datos de reclamaciones”, destacó el especialista. Las diferentes guías internacionales recomiendan que los médicos consideren los riesgos de fractura de las pacientes después de que se han estado tratando durante 5 años, y “si es considerable el riesgo de fractura, sería conveniente analizar el cambio a otro medicamento; no deberíamos darles un descanso farmacológico. Sin embargo, si este es bajo o moderado, entonces podríamos darles un descanso de medicamento”.

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“Un descanso de medicamento es muy útil en personas que han estado recibiendo bisfosfonatos a largo plazo, más de 5 años”, pero solo si son de bajo riesgo, señala JL Neyro; de hecho, (destaca el mismo) durante el fin de semana del 12 de octubre de este mismo año, hemos presentado los datos actualizados de los diez primeros años de seguimiento con Denosumab (cuyos resultados iniciales presentamos hace más de ocho años en https://www.neyro.com/2010/03/05/denosumab-resultados-de-las-fases-ii-y-iii-en-osteoporosis-postmenopausicas/). Este es un fármaco al que no se deben aplicar estos descansos en la medicación, toda vez que tras los primeros cinco años, sigue incrementando la masa ósea y, además, no se incrementan los riesgos por su empleo continuado hasta por diez años.

Bisfosfonatos siguen siendo la clase de fármacos predominante que se utiliza para tratar la osteoporosis en todo el mundo, señaló el Dr. Saag, pero “dadas las inquietudes en torno a los efectos secundarios infrecuentes, sobre todo fractura femoral atípica, esta idea de un descanso farmacológico de este tipo de fármacos, una suspensión temporal o permanente deliberada del tratamiento, se está volviendo cada vez más común”. Sin embargo, la mayoría de los datos que respaldan esta práctica proviene de extensiones de estudios clínicos a gran escala, como el estudio FLEX, en el cual fueron limitados los tamaños de la muestra, baja la potencia estadística y la posibilidad de generalización insatisfactoria (ver en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11095442 y también en su extensión, en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24798675)

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De acuerdo con el Dr. Saag, “los beneficios y los riesgos de suspender los bisfosfonatos y el momento óptimo para reiniciarlos sigue sin aclararse, y en la actualidad constituye una duda importante en el campo óseo”. Por tanto, el especialista y sus coautores analizaron datos de Medicare de 2005 a 2015 para investigar la frecuencia de fracturas después del descanso farmacológico de bisfosfonatos en mujeres de edad avanzada. Para ello, Identificaron a 73.800 mujeres de > 64 años de edad, que habían estado cumpliendo muy bien con el tratamiento con bisfosfonatos iniciado (se consideraban buenos cumplimientos los mayores de 80% durante 3 años o más), antes de dejar de surtir prescripciones durante un año o más.

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En el estudio que ahora comentamos con el seguimiento de las pacientes que hicieron vacaciones de sus tratamientos, se excluyeron pacientes que tomaban otros tratamientos de la osteoporosis, como Denosumab (porque la situación de riesgo es extremadamente diferente…, como ya hemos explicado), terapia hormonal (que tampoco entraba en este tipo de terapias a pesar de su demostrada utilidad, como vimos en este mismo blog en el enlace https://www.neyro.com/2016/09/30/se-confirma-que-la-terapia-hormonal-no-solo-mejora-la-masa-osea-sino-que-evita-fracturas-de-la-osteoporosis/), teriparatida o calcitonina (ya fuera de uso en Europa y en todo el mundo)

Tras una mediana de seguimiento de 2,7 años, 26.281 pacientes (35,6%) habían dejado de tomar su tratamiento con bisfosfonatos durante un mínimo de 12 meses, y las restantes lo habían continuado. Las participantes en los dos grupos tenían características iniciales similares: tenían una media de edad de 79 años, y casi dos terceras partes tenían 75 o más años de edad. Alrededor de 18% tenía un antecedente de fractura por osteoporosis importante, y casi la mitad una puntuación de comorbilidad de Charlson de 1 o más. Las pacientes que tomaron un descanso farmacológico de Alendronato o Risedronato, pero no de Ácido Zoledrónico, tuvieron un incremento significativo en el riesgo de fractura de cadera, en comparación con sus pares que continuaron con estos tratamientos, como vemos en la tabla adjunta
Tratamiento Tiempo de suspensión, años Hazard ratio ajustado (IC 95%)*
Alendronato > 1 a ≤ 2 1,3 (1,1 – 1,5)
Alendronato > 2 a ≤ 4 1,3 (1,1 – 1,5)
Alendronato > 4 1,8 (1,2 – 2,6)
Risedronato < 1 a ≤ 2 1,5 (1,0 – 2,3)
Risedronato > 2 1,6 (1,1 – 2,5)
El riesgo de fractura de cadera asociado a la suspensión temporal o permanente de Risedronato durante más de un año, al parecer es similar, o mayor que el riesgo observado tras suspender Alendronato. Sin embargo, no hubo un incremento significativo en el riesgo de fractura de cadera asociado a la suspensión de Ácido Zoledrónico, posiblemente a causa de las diferentes propiedades farmacológicas de los medicamentos dentro de esta clase.
Entre los pacientes que toman Alendronato, los que dejaron de hacerlo durante más de 4 años mostraron un incremento de 80% en las fracturas de cadera, en comparación con quienes continuaron tomándolo, lo cual puede haber anulado cualquier beneficio previo. “Si se analiza la reducción del riesgo relativo de 53% en las fracturas de cadera observada en el estudio FLEX”, señaló el Dr. Saag, esto representa una “práctica anulación del beneficio que pudiera haberse logrado con el uso previo de Alendronato”.
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En general, suspender un bisfosfonato durante más de 1 año no se asoció a un aumento en la tasa de fracturas vertebrales o de la muñeca o la porción distal del radio. Sin embargo, hubo un incremento significativo en el riesgo de fracturas de húmero y una tendencia al incremento del riesgo de fracturas pélvicas. Las limitaciones del estudio consistieron en que hubo muy poco seguimiento después de los 4 años; no se confirmaron fracturas con registros médicos; no se contó con datos como la densidad mineral ósea mediante densitometría ósea, y se desconocían los motivos para suspender los bisfosfonatos.

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“Efectivamente, se necesita investigación adicional, “con seguimiento más prolongado y pacientes más numerosos para comprender mejor los efectos a más largo plazo de suspender bisfosfonatos”, concluyó el Dr. Saag.

Otras referencias:
Curtis J, Chen R, Li X, Arora T, Saag K, y cols. The Impact of Bisphosphonate Drug Holidays on Fracture Rates. American Society of Bone and Mineral Research Annual Meeting. Presentado el 28 de septiembre; Montreal, Canadá.

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