Esta es una noticia siempre renovada por los últimos acontecimientos que el Comité Olímpico Internacional – COI ha tenido a bien poner en el disparadero, para prohibir a las mujeres trans competir para siempre en la categoría femenina. (se puede seguir la noticia original en el seguimiento muy pormenorizado que hizo del tema la propia BBC y que puede seguirse en su original https://www.bbc.com/mundo/articles/c98myypm9e1o).
Por nuestra parte, definitivamente nos habíamos ocupado bastante poco del cariotipo humano en este blog, si no fuera por algunos articulos que casi siempre estaban orientados a desvelar temas relativos al diagnóstico prenatal; como cuando hablamos del DNA fetal en sangre materna (ver en https://www.neyro.com/2015/05/29/el-analisis-de-dna-fetal-en-sangre-materna-reduce-los-falsos-negativos-del-triple-screening/)
Y es que el proyecto Genoma Humano de Craig Venter (que costaría cerca de 2.700 millones en dólares USA del año fiscal 1991) había desvelado casi todo lo que encerraban los 46 cromosomas de nuestra herencia, de nuestro cariotipo (en la imagen inferior…) ¿Todo?, casi, pero no del todo realmente… Nuevos conocimientos sobre el cromosoma Y, incluyendo su papel en las enfermedades, deberían surgir de los datos completos de secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN) que han obtenido dos equipos de investigación internacionales. Se han publicado recientemente en la prestigiosa revista de investigación «Nature» (con un Impact Factor de 69.504, nada menos…) y está accesible en https://www.nature.com/articles/s41586-023-06425-6, con una portada que luce como mostramos en la imagen inferior.
En general se ha solido informar que se han secuenciado con éxito muchas copias del genoma humano, pero aún persisten importantes lagunas e incertidumbres en algunas regiones. El cromosoma Y ha resultado especialmente difícil de secuenciar por completo debido a su compleja estructura, particularmente rico en regiones repetitivas y duplicaciones. Esto ha llevado a su negligencia sistemática en los análisis genómicos, según se afirma en el artículo de Nature, que informa y compara la secuencia de los cromosomas Y de 43 individuos, como menciona su título
En la misma edición del 25 de agosto de 2023, otro equipo internacional presentó su propia secuenciación completa de un cromosoma Y humano, que corrige errores anteriores y añade otros 30 millones de pares de bases a lo que ya se conocía. Este otro artículo lo tiene el lector disponible en la misma revista en el enlace siguiente https://www.nature.com/articles/s41586-023-06457-y y con la portada del mismo que reproducimos ahora abajo (como siempre, en estos casos, el número de autores es numeroso…).
A pesar de su relativo abandono por parte de secuenciadores de genes anteriores, los defectos en el cromosoma Y, así como sus funciones, están implicados en una lista cada vez mayor de enfermedades. Melissa A. Wilson, Ph. D., de la Arizona State University en Tempe, Estados Unidos, coautora del estudio del cromosoma único, revisó en 2021 el papel del cromosoma Y, su salud y enfermedad.
Si bien muchos estudios se habían centrado en la capacidad de las variaciones del cromosoma Y para afectar negativamente la fertilidad masculina, cada vez estaba más claro que también podría estar implicado en otras enfermedades, incluyendo el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares; se había demostrado fehacientemente en otro tercer artículo cuyo enlace tiene el lector en https://academic.oup.com/hmg/article/30/R2/R296/6330028?login=false (incorporamos ahora la portada del número de la revista en cuestión, la no menos prestigiosa Human Molecular Genetics (IF o factor de impacto 5.121).
Sin embargo, la importancia médica del cromosoma Y seguía sin explorarse en gran medida. En el contexto de la nueva investigación, Wilson afirmaba que la comprensión de la influencia del cromosoma Y en la salud humana «ha cambiado dramáticamente, incluso en los últimos meses«. Aunque la relevancia médica específica de los nuevos datos aún no se ha explorado, Wilson añadió: «Por primera vez, nosotros, como comunidad de investigadores, tendremos la capacidad de identificar nuevas variaciones del ADN en regiones del cromosoma Y que nunca han sido estudiadas«.
Seguramente se pueden esperar conocimientos con relevancia directa para la práctica clínica. El gran equipo de investigación del cromosoma único estuvo dirigido por Adam M. Phillippy, Ph. D., del National Human Genome Research Institute en Maryland, Estados Unidos, e incluyó grupos de investigación europeos de Alemania, la República Checa, Italia y el Reino Unido.
En la imagen superior se muestra que las células masculinas genéticas típicas tendrán un cromosoma X (azul con rayas) y un cromosoma Y (verde sólido). Aunque hay muchos genes que son exclusivos del cromosoma X o Y, hay algunos que tienen una copia funcional tanto en el X (por ejemplo, UTX/KDM6A, que se muestra aquí como una banda azul oscuro) como en el Y (por ejemplo, UTY, verde oscuro). Estos genes expresarán transcripciones (garabatos azules o verdes, respectivamente) en células típicas. En una muestra de tejido a granel, en una etapa temprana de la vida, todas las células mostrarán expresión del cromosoma Y (cuadrado inferior izquierdo).
Sin embargo, a medida que las personas envejecen, pueden perder la funcionalidad de la Y de dos maneras principales. Primero, sus células podrían comenzar a perder el cromosoma Y por completo, un proceso llamado pérdida de Y, en el que una porción de las células pierde el cromosoma Y durante la división celular y todas las células hijas ya no tienen el cromosoma Y (cuadro superior derecho). En este caso, la proporción de células en una muestra masiva que presentan pérdida de Y puede oscilar entre 0 y 100%. La segunda forma principal de perder funcionalidad en el cromosoma Y es que los genes estén metilados (o, como sucede en el cromosoma Y con el envejecimiento, hiper-metilados). En este caso, el cromosoma Y seguirá presente, pero los genes individuales serán silenciados mediante metilación (cuadro inferior izquierdo). Los enfoques serán diferentes para distinguir estos dos mecanismos de pérdida de funcionalidad Y.
Pues bien, abordando ahora el segundo de los artículos citados, su interés se centra en las variaciones entre muchos cromosomas Y, en lugar del análisis exhaustivo de solo uno (cuya estructura se muestra en la imagen de arriba). La investigación, dirigida por Charles Lee, Ph. D., en The Jackson Laboratory for Genomic Medicine en Connecticut, Estados Unidos, contó con científicos de Alemania, los Países Bajos y el Reino Unido. Sobre la posible importancia clínica del trabajo, Lee señaló una investigación reciente que implica la pérdida del cromosoma Y en las células de cáncer de vejiga, lo que les permite evadir aspectos de las respuestas inmunes anti-cancerígenas y un mal pronóstico para los pacientes. «Es poco probable que todo el cromosoma Y sea la causa de esto, por lo que tener su secuencia completa y comprender la variación genética normal que existe entre los cromosomas Y de diferentes individuos [ayudará a revelar] qué secuencias específicas contribuyen al pronóstico y la respuesta al tratamiento de estos pacientes«, añadió Lee.
Dado que solo los hombres poseen el cromosoma Y (salvo en condiciones muy raras), existe un interés creciente en la posibilidad de que las influencias genéticas de este cromosoma puedan explicar los niveles elevados de algunas enfermedades en los hombres. Por ejemplo, una revisión publicada en Nature en julio de 2023 discutió si todo el cromosoma Y debería considerarse un «factor de riesgo» involucrado en que los hombres tengan una mayor incidencia general de cáncer y peores desenlaces en comparación con las mujeres (puede leerse en el enlace https://www.nature.com/articles/s41568-023-00605-2). Investigar tanto la secuencia más detallada del cromosoma Y como las variaciones entre los individuos podría ofrecer nuevos conocimientos sobre estas cuestiones. En la imagen, el cuarto de los artículos citados.
Chris Lau, Ph. D., experimentado investigador del cromosoma Y de la University of California en San Francisco, Estados Unidos, afirmaba que los dos artículos de Nature «son extremadamente importantes [como] la última pieza del rompecabezas del genoma humano«. Agregó que alguna vez el cromosoma Y había sido «considerado un depósito de chatarra» que solo servía para formar los testículos de los hombres. «Ahora estamos comprendiendo gradualmente [su] importancia en la salud y las enfermedades humanas«. Lau, que no participó en ninguno de los dos estudios, externó que espera que los artículos, especialmente el de Lee y sus colaboradores que incluye el análisis profundo de 43 versiones diferentes, ayuden a avanzar en la comprensión del cromosoma Y «en muchos campos, incluidas las áreas de investigación poblacional, epidemiológica, evolutiva y médica«. Los autores del artículo estimaron que los datos proporcionados, que representan a individuos de la actualidad de cinco grupos continentales, contienen evidencia de la variación genética en el cromosoma Y que abarca más de 180.000 años.
Lau añadió que la evidencia acumulada implica la pérdida del cromosoma Y en algunas células a medida que los hombres envejecen, lo que aumenta su riesgo de sufrir varias enfermedades, incluido el cáncer. «La secuencia completa de este cromosoma proporcionará la información esencial y crítica para estudios posteriores y detallados sobre cómo los genes o la información genética en este cromosoma podrían contribuir a los estados de salud y enfermedad de los hombres«, concluyó. «Anticipamos algunas sorpresas… como cuando pensamos en el pasado que estaba lleno de basura«; mientras se aclara todo el tema, nosotros…, seguiremos informando…