PROTOCOLOS ASISTENCIALES EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA
TOMO II
GINECOLOGIA
GINECOLOGIA GENERAL
ENDOCRINOLOGIA Y
ESTERILIDAD
ONCOLOGIA GINECOLOGIA
| COORDINADOR GENERAL |
COORDINADORES TOMO II |
Alfonso Herruzo
Nalda |
GINECOLOGIA GENERAL
Xavier
Iglesias Guiu
ENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIVA Y
ESTERILIDAD
Antonio Cano Sanduz
ONCOLOGIA GINECOLOGIA
Lorenzo
Balagueró Llado |
|
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE
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P
FALLO OVARICO PREMATURO (F.OP.). DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
José Luis Neyro Bilbao
María del Mar Centeno
Docampo
José Schneider Fontan
Hospital de CRUCES. BARACALDO. (Vizcaya)
1. DEFINICION Y CONCEPTO
F.O.P. define una entidad clínica
que se caracteriza por amenorrea secundaria de duración variable (pero,
lógicamente, superior en cualquier caso a 3 meses), con esterilidad previa o no,
y que se asocia a hipoestronismo con hipergonadotropinemia en una paciente de
edad inferior a los 40 años. Puede, además, estar presente un síndrome
climatérico completo asociado (con sofocaciones, sudoración nocturna, sequedad
vaginal, etc...) o parcial o incluso carecer la paciente de sintomatología
excepto su amenorrea. Los niveles hormonales deben ser:
b estradiol: en
cualquier caso < 50 pgr/ml o en niveles indetectables (según cada
laboratorio), pero siempre de forma acíclica si los valores son diferentes en
varias determinaciones.
Gonadotropinas: tanto la FSH como la LH deben estar elevadas, según los
criterios de cada laboratorio.
La edad de aparición es tema de controversia: mientras unos
autores hablan de FOP sólo en pacientes menores de 35 años, otro consideran FOP
en cualquier paciente que presente el cuadro por debajo de los 40. El primer
tramo parece muy restrictivo y el segundo demasiado amplio.
2. CLASIFICACION
Algunos autores han confundido los términos de FOP y menopausia
precoz hasta hacerlos sinónimos. Ello induce a errores en la clasificación del
trastorno y, lo que es más grave, en el pronóstico y en el manejo terapeútico.
Para evitar confusionismo estableceremos dos únicas categorías dentro de FOP
que, a su vez, engloban diferentes cuadros y/o diferentes etiologías.
2.1. Menopausia precoz verdadera (MPV):
Se trata de aquel FOP en el que los ovarios no presentan
folículos ni primordiales ni en diferentes estadios madurativos. Tan sólo se
distinguen folículos atrésicos y estroma ovárico, cuando aquellos están
presentes.
2.2. Síndrome de insensibilidad ovárica (S10):
En esta ocasión, en el (los) ovario (s) existen folículos
primordiales e incluso, pueden observarse algunos en diferentes estadios
madurativos.
S10 es un cuadro más complejo; de hecho algunos autores
sugieren que es la misma enfermedad que MPV pero en diferente estado evolutivo.
De todas maneras, nosotros pensamos que son cuadros diversos pues S10 puede
darse con amenorrea primaria (más infrecuente) o secundaria pero con caracteres
sexuales normales.
A modo de resumen, estableceremos sucintamente las más
frecuentes etiologías que pueden ocasionar ambos cuadros de
FOP.
1. Posibles etiologías de MPV:
- Déficit primario de células germinales con escaso pool folicular, inducida
genéticamente.
- Migración insuficiente de células germinales a la cresta germinal, como
ocurre en la galactosemia.
- Alteraciones cromosómicas, siempre referidas al cromosoma X; síndrome de
Turner (45,XO); síndrome triple X; mosaicos de gonosomas (más frecuente);
delección del brazo corto del X.
- Gonadotropinas normales, con falta de estimulación gonadal o con "exceso"
de acción sobre la ganada y agotamiento temprano del pool folicular.
- Destrucción folicular "acelerada": por efecto de las radiaciones
ionizantes sobre las gónadas, por quimioterapia gonadotóxica, por infecciones
virales o por cirugía "parcialmente" ablativa.
2. Posibles etiologías de SIO:
- Fenómenos de autoagresión: con déficit de receptores FSH intraováricos y
presencia de un supuesto producto inhibidor de la actividad hormonal
gonadotrófica. Se acompaña de producción de auto-anticuerpos anti-receptor
LH-FSH.
- Ovarios resistentes a las gonadotropinas: simplemente, las gónadas no
responden a la FSH y LH por ¿FSH anormal?, por ¿alteraciones en las células
granulosas con receptores hormonales normales?.
- Etiología idiópatica: Es la que se atribuye a todos aquellos casos en los
que no se puede objetivar alguna de las entidades anteriores.
3. DIAGNOSTICO
Dado que los niveles de actuación sanitaria son diferentes y,
por tanto, los medios diagnósticos pueden ser diversos, hemos hecho un resumen
de tres "niveles" diagnósticos, en el que los dos primeros son exigibles
siempre ante sospecha de FOP dejando el tercer grupo de pruebas para centros
de alto nivel o con fines de investigación.
3.1. Diagnóstico del cuadro clínico:
- Sospecha:
será siempre clínica: amenorrea secundaria en mujer < 40
años, eventualmente acompañada de síndrome climatérico.
En este sentido, con reglas conservadas, gonadotropinas elevadas pero no en
niveles diagnósticos de FOP (15-20 mUl/ml) y baja o no respuesta a HMG y/o a
FSHp, se habla modernamente de "FOP oculto" (fruto de la experiencia en
programas de FIVTE).
- Confirmación endocrinológica:
hipoestronismo hipergonadotrópico (ya
señalado). Serán exigibles 14 determinaciones basales de FSH, LH y 17 E 2 (por
R.I.A. o por E.I.A.), separadas 7-8 días entre cada una de ellas. Debe
descartarse la hiperprolactinemia asociada.
3.2. Diagnóstico del tipo de F.O.P.:
- Cariotipo periférico:
será exigible descartar el cromosoma Y que, de
estar presente, anula, en nuestro criterio, el diagnóstico de FOP. Su
presencia informa de disgenesia gonadal, objeto de otro protocolo.
El antecedente de gestaciones anteriores, excluye por definición la
presencia de Y periférico pero el cariotipo puede (aún en pacientes fértiles)
aclararnos el diagnóstico. El cariotipo informa de otras alteraciones
estructurales que puedan aclarar la etiología y orientar el tratamiento.
- Biopsia ovárica bilateral:
No entraremos en la discusión de si las
muestras obtenidas por laparoscopia son o no suficientes por ser éste tema ya
de antiguo aclarado.
La presencia-ausencia de folículos distingue entre ambas
entidades (SIO - MPV) y es la única forma de diferenciarlas. Sin embargo la
agresividad de la exploración no siempre se justifica con su rendimiento ya que
apenas cambia la opción terapeútico excepto cuando la paciente no desea intentar
la inducción de la ovulación.
3.3. Investigaciones adicionales.
- Determinación de T4.
T3 y TSH (por RIA ó EIA): sus alteraciones
pueden permitir, de existir, la sospecha de alteraciones autoinmunes
asociadas.
- Cuantificación de Calcio y Fósforo plasmáticos:
que descartarán
alteraciones paratifoideas asociadas.
- Tesis dinámicos:
algunos autores exigen, además, para diagnosticar
SIO, una falta de respuesta clínica (moco cervical seriado) y endocrinológica
(no ascenso de E2) al estímulo exógeno con HMG. Puede ser predictor de esta
respuesta, el nivel basal de FSH y LH en tercer día del ciclo, si éste está
presente.
- Cariotipo gonadal:
Obtenido de las mismas muestras que la biopsia
ovárica señalada; puede ser útil para completar el diagnóstico ante mosaicos
periféricos.
- Estudio inmunológico:
Todas las pruebas están en controversia y son de
difícil y costosa realización pero, de menos o más complejidad, pueden
valorarse la respuesta humoral a base de:
- perfil de inmuno-globulinas.
- anticuerpos anti-ovario.
- anticuerpos anti-tiroglobulina.
- Anticuerpo monoclonal antineuroendocrino 3G5.
- Anticuerpos no órgano-específicos (como los antinucleares,
antimicrosomales, anti DNA nativo, etc...).
4. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
4.1. Tumores hipofisarios:
los productores de
gonadotropinas darán hipergonadotropinemia pero sin hipoestronismo.
4.2. Enfermedades autoinmunes: muchas de ellas
pueden asociarse a FOP o incluso enmascararlo. Se ha descrito un complejo
síndrome de fracaso multiendocrino autoinmune cuyo manejo suele exceder al
ginecólogo. FOP puede asociarse, entre otras, a enfermedad de Graves, de
Addison, Miastenia Gravis, blefarofimosis familiar, tiroiditis de Hashimoto,
lupus eritomatoso sistémico, anemia perniciosa, diabetes mellitus, artritis
reumatoidea, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia hemolítica
autoinmune.
4.3. Síndromes paraneoplásicos: que pueden fabricar gonadotropinas
ectópicas pero con función ovárica normalmente conservada.
Si hay hipoestronismo, suele haber FSH y LH muy bajas, lo cual excluye
FOP.
5. TRATAMIENTO
De forma resumida y en un intento por distinguir "dinámicamente" a las
pacientes, podemos establecer tres categorías:
5.1. FOP sin deseos de fertilidad:
Tratamiento hormonal sustitutivo (THS), no objeto de este protocolo (ver
protocolo de Menopausia).
Se trata del mismo régimen terapeútico sea MPV o SIO el
diagnóstico.
5.2. FOP con deseos de fertilidad:
5.2.1.
MPV: donación de ovocitos, tras THS de "preparación endometrial"., utilizando
valerianato de estradiol (E2V) vía oral a dosis creciente con progesterona
natural micronizada (P nat micrón.) en vía oral, vaginal o l.M. en solución
oleosa.
La transferencia de embriones puede ser uterina o, mejor por
incrementar los resultados en cuanto tasa de gestaciones (extremo éste aún en
discusión), tubárica ya sea con ZIFT (transferencia intratubárica de zigotos) ó
TET (transferencia intratubárica de embriones). Véase protocolo de Técnicas de
Reproducción Asistida.
5.2.2. SIO:
Situación difícil. Se han intentado diversas formas de
romper el bloqueo ovárico con éxito variable y difícil de cuantificar como son:
- Estímulo con altas dosis de HMG ó FSHp con/sin supresión hipofisaria con
análogos (super-agonistas) de GnRH (aGnRH).
- Terapia corticoidea previa, si etiología autoinmune (hasta conseguir la
frenación corticosuprarrenal y la posterior desaparición del cuadro
autoinmune), seguida de estímulo exógeno con HMG.
- Plasmaféresis, si origen autoinmune: poco ensayado.
Sin embargo, como la respuesta es siempre poco predictible
deberá recurrirse a donación de ovocitos en fecundación in vitro-FIV (véase
protocolo de Técnicas de Reproducción Asistida)
5.3. FOP de claro origen autoinmune.
Si el origen de
autoagresión se demuestra, independientemente de los deseos de fertilidad,
estaremos ante la posibilidad 5.2.2. Entonces, de acuerdo con los internistas,
puede evaluarse:
- THS, o eventualmente contracepción, y "observación espectante": no pocos
cuadros ceden espontáneamente con reducción de los niveles de
auto-Anticuerpos. y restablecimiento posterior de ciclos espontáneos.
- Terapia corticoidea: si se intenta, deberán aplicarse (como en 5.2.2.) no
menos de 20 mgrs/día de Prednisona para conseguir una completa frenación
cortico-adrenal. Exige vigilancia estricta de secundarismos, frecuentes y
graves.
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