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La adolescencia como época de cambio, cada vez más temprana

Es una preocupación constante para la ginecología en general, para nuestro web en particular, tratar de ofrecer a los adoslescentes adecuadas herramientas para empoderar a las chicas y los chicos de esas edad de cara a tratar de reducir (por ejemplo….) las abultadas tasas de embarazo en esta época de la vida; nos ocupamos de esta cuestión en el suelto presente en el enlace siguiente http://www.neyro.com/2015/10/13/sanidad-admite-como-prioridad-del-gobierno-prevenir-embarazos-no-deseados-e-incidir-en-la-educacion-afectivo-sexual/.
El cuerpo de las adolescentes va cambiando a un ritmo vertiginoso, no siempre relacionado con su maduración psicológica, desde luego muy alejado de su independencia social, pero que nos obliga a cambiar nuestra oferta sanitaria (como contamos en http://www.neyro.com/2012/01/17/murcia-adelanta-a-los-11-anos-la-vacunacion-frente-al-vph/)
La información que proporcionamos a las adolescentes debe sr diferente, debemos salir de nuestra zona de conforta para que podamos llegar a cubrir las necesidades cambiantes de esa época de la vida tan inestable, tan insegura, pero tan importante…., como los años previos a la propia juventud…. Lo podemos mostrar en algunas noticias que colgamos en nuestro web con anterioridad, en http://www.neyro.com/2012/09/18/las-tasas-de-vacunacion-frente-al-virus-del-papiloma-humano-vph-en-europa-son-mas-bajas-de-lo-esperado/.

¿Hacemos bien la contracepción entre jóvenes y adolescentes?

Que los jóvenes son más saludables y maduran antes que hace décadas es un hecho no solo fisiológico sino sociológico también, que va haciendo que nuestra sociedad cambie de forma permanente.
Uno de los aspectos más notables es que muy a pesar del incremento de la información y del posible fácil acceso a los médicos, a los ginecólogos yuy a la contracepción, es un hecho también que los abortos violuntarios no disminuyen año a año. El Ministerio de Sanidad lo reconoce cada año, pero las acciones quizás no son las adecuadas para trastocar estas cifras y mejorar el futuro….(léase más sobre el tema en http://www.neyro.com/2014/05/23/mas-de-la-mitad-de-las-jovenes-con-abortos-estaban-utilizando-anticonceptivos-cuando-se-embarazaron/)
El Dr. Neyro, ginecólogo  responsable de contenidos de www.neyro.com, comenta estas cuestiones en su colaboración semanal con el programa de Tele7 que presenta y dirige la periodista Susana Porras. Ya vimos aspectos de estos temas en otro suelto de nuestro web que puede leerse en http://www.neyro.com/2014/11/19/la-educacion-y-los-anticonceptivos-gratuitos-reducen-la-tasa-de-embarazos-adolescentes/

Por primera vez desde 2005 que se comunican en España menos de 100.000 abortos en un año

Lo que no ha cambiado es el patrón de comportamiento de las mujeres que van a finalizar su gestación anticipadamente; de hecho, la mayoría de las mujeres se informa en centros públicos aunque aborta en clínicas privadas.

El número de interrupciones voluntarias de embarazo registradas en 2014 cayó un 12,7% con respecto al año anterior hasta 94.796, la cifra más reducida de los últimos diez años pues desde 2005, no se bajaba de 100.000 abortos anuales en España. En varias oportunidades hemos comentado estos hechos en el nblog y la última no hace mucho tiempo (ver en http://www.neyro.com/2015/12/21/estamos-evitando-abortos-voluntarios-con-la-contracepcion/)

Así lo recoge el balance consolidado de 2014 que ha difundido el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad y según el cual, se producen 10,46 abortos por cada mil mujeres mayores de 15 años en España, la tasa más baja desde 2005, cuando eran 9,6. Puede observarse la progresión en las propias gráficas del Ministerio en http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/embarazo/tablas_figuras.htm

Distribución de centros que han notificado I.V.E.s, según Comunidad Autónoma y dependencia patrimonial. España, 2014.

Mapa de España de la distribución de centros que han notificado I.V.E.s, según Comunidad Autónoma y dependencia patrimonial. España, 2014

El descenso se produce en todos los tramos de edad, aunque el más acusado por tramos de edad se produce en las mujeres entre 20 y 24 años de edad, con 16,56 interrupciones de embarazo por cada mil frente a las 19,43, es decir, 2,87 puntos menos.

Se produce asimismo un cambio en los plazos elegidos por las mujeres para abortar, siendo el aborto libre en España durante las primeras 14 semanas. El año pasado se incrementaron un 1,67% las interrupciones de embarazo durante las primeras ocho semanas, que fueron el 70,18% del total de casos.

Entre la semana 9 y la 12, tuvieron lugar el 19,2% de los abortos, 2,42 puntos menos que en el año anterior. Menos frecuentes fueron entre la semana 13 y la 16, donde se localizan el 6,25% de los casos, algo más (0,33%) que en 2013. De la 17 a la 20 se concentraron el 2,87% de por encima de la 21, el 1,5%. En todos estos casos, se requieren razones médicas para poder abortar.

El motivo de la interrupción fue en el 88,9% de los casos a petición de la mujer, lo que supone un punto menos que en 2013. Los casos grave riesgo para la vida o la salud de la embarazada fueron el 7,15% del total, como en el año anterior, y los de riesgo de graves anomalías en el feto e incompatibles con la vida fueron el 3,61% y un 0,32%, los motivados por enfermedades extremadamente graves e incurables.

Los abortos en centros hospitalarios fueron el 12,46% del total el año pasado, un 0,62% más que en 2013. En paralelo, los que se practicaron extrahospitalariamente, que representan el 87.54%, cayeron exactamente en el mismo porcentaje. En más de la mitad de los casos, el hospital era privado. En las clínicas ocurrió lo mismo, más de ocho de cada diez, no eran públicas.

En cuanto a las mujeres que abortaron, el informe revela que la mayor parte, el 62,49% (59.240 ciudadanas), lo hacían por primera vez. El 24,76% (23.476) ya habían abortado una vez anteriormente y un 8,18% (7.765) lo había hecho dos veces.

El aborto fue a petición de la mujer en el 88,9% de los casos, 84.278, cifra que cae un 1%. Los casos grave riesgo para la vida o la salud de la embarazada fueron 6.781, el 7,15% del total, como en el año anterior, y los de riesgo de graves anomalías fetales, 3.423 (3,61%). Hasta 305, el 0,32%, estuvieron motivados por anomalías incompatibles con la vida o enfermedades extremadamente graves e incurables.

Los abortos en centros hospitalarios fueron 11.813, el 12,46% del total y un 0,62% más que en 2013. En paralelo, los que se practicaron extrahospitalariamente, que representan el 87,54% (82.983), cayeron en el mismo porcentaje. En más de la mitad de los casos, el hospital era privado, igual que en más del 80% de las clínicas. Sin embargo, 60.600 mujeres se habían informado en un centro público, frente a las 11.652 que acudieron a un centro privado.

Sobre el perfil, 93.279 de las 94.796 eran residentes en España y la mayoría (64,35%) de nacionalidad española, proporción que sube un punto respecto de 2013. El 8,35% procedían de otros países de la UE y figuran un 18,27% americanas, de las que el grueso eran de América del Sur. Además, se cuentan un 5,03% de mujeres africanas y un 2,82% de asiáticas.

El grupo más amplio de las mujeres que abortaron, un 29,56%, tienen pareja e hijos. Entre las que ya eran madres, el 26,7% tenía un hijo y el 20,28%, dos. Mientras, un 17,61% vive con padres o familiares y una de cada diez, están solas, cifra similar a la de mujeres que viven con pareja y sin hijos. En total, 44,7%% no tenía descendencia.

Atendiendo a la formación, el 36,86% tenía la Educación Secundaria Obligatoria, el 26,86 había terminado el Bachillerato o la FP y el 19,6, se quedó en la Educación Primaria. Un 14,12 son universitarias. Asimismo, el 47% tenía un trabajo por cuenta ajena, mientras el 26,4% estaban en paro y un 13,29% eran estudiantes.

Asturias es la comunidad autónoma con una mayor tasa de abortos por cada mil mujeres entre 15 y 44 años, que asciende a 12,7%. Le sigue Cataluña (12,59%), Madrid (12,58%), Baleares (12,26%), Canarias (11,87%), Murcia (11,32%), Andalucía (10,62%).

Por debajo de la tasa media nacional de 10,46%, se sitúa País Vasco (8,88%), Comunidad Valencia (8,67), Cantabria (8,60%), Aragón (8,58%), Castilla La Mancha (8%), Navarra (7,53%), Galicia (6,78%), Extremadura (6,22%), La Rioja (6,19%) y Castilla y León (6,14%).

Diagrama de barras de las tasas por 1.000 mujeres entre 15 y 44 años según Comunidad Autónoma de residencia. Total Nacional. Año 2014.

El informe dedica un capítulo específico a la situación en mujeres menores de 20 años y detalla que la tasa de aborto por cada mil de 19 años o menos fue de 9,92 el año pasado, lo que supone una bajada de 2,3 puntos respecto de 2013. En total, constan 10.330 abortos el año pasado en mujeres de hasta 19 años. Esta es una gran noticia pues hace ya tiempo alertábamos de que la educación y el acceso fácil a los métodos contraceptivos nos ayudarían en este grupo etario (leer más en http://www.neyro.com/2014/11/19/la-educacion-y-los-anticonceptivos-gratuitos-reducen-la-tasa-de-embarazos-adolescentes/)

De estos, 3.181 fueron en chicas de 16 y 17 años, un 26% menos que en 2014, cuando se sumaron 4.010. Este es el colectivo que desde septiembre de 2015, está obligado a contar con consentimiento paterno para poder practicarse un aborto. Representan el 3,3% del total de abortos que se producen en España.

Figuran junto a ellas, cinco niñas de 12 años que abortaron, otras 80 de 13 años, 355 que habían cumplido ya los 14 y 808 de quince años de edad. A los 18 lo hicieron 2.732 y a los 19 se cuentan ya 3.169, según los datos oficiales.

El grupo más amplio de estas chicas menores de 20 años interrumpieron su embarazo en las primeras ocho semanas de gestación (6.668 casos), otras 2.393 lo hicieron entre la semana seis y la doce y 742 entre la décimo tercera la décimo sexta. En España el aborto es libre hasta la décimo cuarta. En este orden de cosas, por primera vez de manera oficial, el gobierno (ya saliente….) reconoció la importancia de dedicar recursos a estos temas de los embarazos en adolescentes como explicamos en http://www.neyro.com/2015/10/13/sanidad-admite-como-prioridad-del-gobierno-prevenir-embarazos-no-deseados-e-incidir-en-la-educacion-afectivo-sexual/.

Asimismo, se produjeron 379 abortos de menores de 20 años entre la semana 17 y la 20 y otros 148 más allá de la semana 21, casos estos para los que existe una regulación específica que impone razones médicas como condición sine qua non para interrumpir la gestación.

En este sentido, el aborto se produjo a petición de la joven menor de 20 años en 9.239 de los 10.330 casos, mientras que 1.023 presentaban grave riesgo para la vida o la salud de la embarazada, en 65 existía riesgo de graves anomalías en el feto y en dos casos, anomalías fetales incompatibles con la vida o una enfermedad extremadamente grave e incurable.

Sobre el tipo de protección de estas jóvenes, el informe detalla que utilizaban anticonceptivos de barrera (3.383) o no utilizaban de ningún tipo (3.371). En 2.100 casos no consta qué tipo de anticoncepción habían empleado esas jóvenes, aunque sí 899 que se servían de sistemas hormonales y 471, de “naturales”.

Fuentes: Univadis y Ministerios de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad en http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/embarazo/tablas_figuras.htm#tasas_mujeres_por_ccaa

¿Estamos evitando abortos voluntarios con la contracepción?

Es la pregunta del millón de euros y la pretensión original de cualquier ginecólogo cuando afronta una consulta sobre contracepción….: ¿estamos haciendo todo lo posible para evitar los embarazos no deseados?, ¿se siguen produciendo embarazos no deseados, sobre todo entre jóvenes y adolescentes, a pesar de todos los nuevos métodos contraceptivos?, ¿podremos evitar que se siga abortando como método contraceptivo?
Estos y otros interrogantes nos los hemos planteado en este blog en diversas ocasiones . Basta leer los posts que señalamos ahora, por ejemplo en http://www.neyro.com/2012/10/27/algo-estamos-haciendo-mal-con-los-adolescentes/ y cuando planteábamos soluciones eficaces en este otro: http://www.neyro.com/2014/11/19/la-educacion-y-los-anticonceptivos-gratuitos-reducen-la-tasa-de-embarazos-adolescentes/
También ahora, el programa “Objetivo Bizkaia” que presenta la encantadora periodista Susana Porras en la cadena de TV Tele7 se lo ha planteado junto a su colaborador José Luis Neyro, ginecólogo responsable de contenidos de este web. Se debaten las diferencias entre eficacia y efectividad de diferentes métodos. En suma, ¿contamos todo lo necesario para que nuestra usuaria, a veces joven y sin experiencia, pueda elegir con todos los elementos a su alcance?

Los embarazos no deseados son la consecuencia de no emplear contracepción

Los embarazos no deseados son la consecuencia de no emplear contracepción. A pesar de esta aseveración tan simplista pero tan cierta, la realidad nos informa de que la mayoría de las personas que no emplean contracepción conoce al menos  once métodos anticonceptivos. Ello sobremanera es importante en el grupo de las mujeres más jóvenes que son las más fértiles y las que tradicionalmente son más activas sexualmente, señala el Dr. Neyro, ginecólogo experto en estos temas.

 Y es que una de cada cinco mujeres españolas de entre 18 y 30 años no utiliza ningún método anticonceptivo, a pesar de ser “sexualmente activas”, según se desprende del estudio ‘Mitos y realidades sobre sexualidad y anticoncepción en las millennial españolas’. Se trata de un dato “alarmante” si se tiene en cuenta que un 40% de los embarazos en adolescentes son no deseados y un 60% acaba en aborto.

Los adolescentes hace ya varias décadas que dejaron de ser como se nos recordaba idílicamente en algunas películas….; ahora son personas que inician sus relaciones sexuales tempranamente y, en muchas ocasiones, completamente desprotegidas (sígase el tema en http://www.neyro.com/2012/10/27/algo-estamos-haciendo-mal-con-los-adolescentes/)

Según se desprende del trabajo que ahora comentamos, a pesar de que las jóvenes españolas aseguran conocer todas las opciones anticonceptivas disponibles y cuál sería el método que mejor se adapta a ellas, la realidad es que siguen conservando los “mismos mitos” del pasado. Los adolescentes siempre creen que “a ellos no les pasará”, señala el ginecólogo José Luis Neyro. Para llegar a esta conclusión, se ha entrevistado a 1.007 mujeres de entre 18 y 30 años de todas las comunidades autónomas. El 72% de ellas eran solteras, el 53,2% tenían estudios superiores y el 29,9% eran tituladas en formación profesional o tenían el bachillerato.

“Son mujeres modernas que, sin embargo, siguen arrastrando viejos mitos de sus madres y abuelas”, ha insistido Gómez. Esto se explica por el escaso conocimiento objetivo que tienen de los métodos anticonceptivos ya que, por ejemplo, cuatro de cada 10 no recuerda cuál fue su fuente de información, más del 20% admite buscarla en primer lugar en Internet o en redes sociales y una de cada diez acude a sus amigos en lugar de consultar al profesional sanitario.

Además, la gran mayoría reconoce no tener reparos a la hora de compartir información sobre sexo o anticoncepción de cuya veracidad no está segura. De hecho, el 48% la comparte con sus amigos, el 44% lo hace con su pareja y el 31,4% señala que se siente algo incómoda al comentar este asunto con su médico.

Respecto al conocimiento que tienen de los métodos anticonceptivos o de su propia anatomía, las encuestadas señalan un promedio de 11 de los 15 anticonceptivos existentes, siendo los más populares la píldora (90%), el preservativo masculino (90%), el anillo vaginal (84%) y el DIU hormonal (71%). Sabemos que ofrecer educación sexual en profundidad y planificación familiar gratuita a adolescentes disminuye el número de abortos y de embarazos no deseados; ya nos ocupamos del tema anteriormente en http://www.neyro.com/2014/11/19/la-educacion-y-los-anticonceptivos-gratuitos-reducen-la-tasa-de-embarazos-adolescentes/.

“En los últimos 50 años hemos conseguido obtener más de 15 métodos anticonceptivos, los cuales son muy eficaces. Pero algo estamos haciendo mal cuando una de cada cinco no los utiliza y cuando siguen habiendo muchos mitos entorno a ellos como, por ejemplo, que engorda”, ha explicado el jefe de servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital La Zarzuela de Madrid, Ignacio Cristóbal, cofirmante junto a José Luis Neyro de un trabajo en este sentido que revisa las características de los nuevos métodos contraceptivos de larga duración y elevada eficacia, recientemente aparecido en una revista de impacto importante (ver en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25988513).

De igual manera los expertos destacan la importancia de que los médicos realicen un esfuerzo para enseñar a las jóvenes los diferentes métodos, lo cuales, ha apostillado, deben adaptarse a cada mujer. Para ello, lo primero, destaca JL Neyro, es “prioritario que los propios ginecólogos se deshagan de sus propios mitos alrededor de los llamados LARCs” (contraceptivos reversibles de larga duración, por sus iniciales en inglés). Estas declaraciones han sido corroboradas por la sexóloga y bloguera Nayara Malnero, quien ha animado a las jóvenes a tomar decisiones informadas sobre anticoncepción.

“Las redes sociales son un canal muy poderoso para compartir información, pero las chicas deben informarse a través de las profesionales y de los medios que les den información veraz para que no sigan manteniendo y difundiendo falsas creencias. El médico está allí para orientarlas y, antes de una cita, deben estar preparadas para hacer todas las preguntas que necesiten y aclarar las dudas”, ha zanjado Malnero. Recientemente, el propio Ministerio de Sanidad ha tomado una iniciativa en este sentido, en orden a buscar la reducción de los embarazos no deseados entre los adolescentes, como comentamos en este mismo blog hace muy poco, con asignaciones presupuestarias incluso para implementar medidas en este sentido.

La educación y los anticonceptivos gratuitos reducen la tasa de embarazos adolescentes

No hay duda alguna: ofrecer educación sexual y planificación familiar gratuita a adolescentes disminuye el número de abortos y de embarazos no deseados. Esto es lo que asegura una investigación realizada con 1.404 jóvenes estadounidenses y publicada en el New England Journal of Medicine, una de las publicaciones más prestigiosas sobre medicina clínica, aclara el Dr. Neyro. Nosotros también nos ocupamos de estos asuntos en este mismo web, cuando hace poco reflexionábamos sobre el hecho de estar haciendo algo mal desde hace mucho con los adolescentes (ver en http://www.neyro.com/2012/10/27/algo-estamos-haciendo-mal-con-los-adolescentes/)
“Si eliminamos la falta de información, el coste y el acceso limitado a los métodos de control de natalidad en adolescentes reducimos las tasas de embarazo, nacimiento y aborto”, indica Gina Secura, autora principal del estudio y directora del Proyecto Anticonceptivo CHOICE, con sede en St. Louis (EEUU). Es innegable que debemos atender unas necesidades que hoy han cambiado en los adolescentes cuyas conductas sexuales se han modificado de forma radical en las últimas dos décadas; a ello nos referíamos en el suelto que publicamos alrededor de estos temas en http://www.neyro.com/2011/09/01/los-adolescentes-maduran-sexualmente-mas-pronto-en-la-actualidad/

El estudio que ahora se comenta promovió el uso de métodos de acción prolongada, como los dispositivos intrauterinos (DIU) y los implantes subdérmicos, debido a su mayor eficacia en la prevención de embarazos no deseados. Frente a ellos, están los llamados métodos de acción corta (las pastillas, los parches contraceptivos, los anillos intra-vaginales…) que depende, señala nuestro experto José Luis Neyro, tanto de la voluntad como de la memoria de personas como los adolescentes que, en general, muchas veces no planifican sus acciones.

Así, un 72% de las participantes optó por los anticonceptivos de larga duración, superando ampliamente el promedio de EE UU. Como resultado de este estudio, las integrantes del proyecto sufrieron embarazos no deseados o abortos en un 3,4%, frente a la media nacional de 15,85 %. Esa es una diferencia muy notable que debe hacernos reflexionar a todos frente a la situación actual, en la que más del 50% de los jóvenes que abortaron voluntariamente referían estar empleando métodos contraceptivos (….que dependían de su voluntad o de su memoria…, añade el Dr. Neyro, desde la atalaya de su experiencia clínica) (ver en http://www.neyro.com/2014/05/23/mas-de-la-mitad-de-las-jovenes-con-abortos-estaban-utilizando-anticonceptivos-cuando-se-embarazaron/)

Además, el DIU y los implantes tuvieron la menor tasa de abandono durante los dos o tres años en los que la paciente formaba parte del proyecto. “Nos sorprendió el número de adolescentes que, tras elegir estos métodos, continuaron usándolos”, exponen los autores. Ello resulta lógico porque “cuando una joven se hace instalar un dispositivo intrauterino (DIU), dice José Luis Neyro, una vez tomada la decisión no precisa actualizarla cada día como cuando toma su pastilla o cada semana cuando se coloca su parche….; su decisión dura tres o cinco años”)

Los anticonceptivos de larga duración no protegen contra las enfermedades de transmisión sexual, por lo que CHOICE seguía una doble estrategia de prevención, según explica Secura: “Ofrecimos preservativos gratuitos –el único método que previene las enfermedades– a todas las adolescentes durante la participación en el estudio y les aconsejamos sobre su uso”. Sin embargo, hace ya unos años incluso, un estudio realizado sobre pacientes de todo el mundo (España Marruecos, Colombia….etc, etc)afectas de cáncer de cérvix (que conocemos que es un enfermedad consecuencia de una infección de transmisión sexual por virus del papiloma humano), demostró que las usuarias de DIUs tienen menor riesgo de sufrir este tipo de afecciones que las no usuarias de DIUs…., comenta el Dr. Neyro sobre el artículo publicado en Lancet Oncology en 2011 por Xavier Castellsagué y sus colaboradores.

La muestra de la encuesta que se comenta ahora incluía a chicas de entre 15 y 19 años, la mitad de las cuales habían tenido previamente un embarazo no deseado y un 17% habían sufrido un aborto. “El Proyecto CHOICE no incluyó a hombres aunque son una parte importante de cualquier estrategia para reducir la tasa de embarazos adolescentes”, añade la autora.

Educar para prevenir y ahorrar porque “prevenir es vivir seguro” (como dice el lema de este web)

Los resultados apoyan un estudio previo que concluía que los controles de natalidad gratuitos eran la clave para evitar embarazos no deseados. Según afirman los autores, la gratuidad de este servicio se vería recompensada por el ahorro en asistencia pública a las mujeres embarazadas

Además de los problemas sociales y de salud que sufren la madre adolescente y su hijo, su tratamiento y la pérdida de ingresos le cuestan millones a las arcas públicas”, subrayan. Para los autores, los resultados demuestran que la educación puede frenar este problema. Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades han clasificado el embarazo adolescente como una de las seis Winnable Battles-WB (batallas posibles de ganar). El objetivo WB para 2015 es reducir la tasa de natalidad entre adolescentes en un 20%.

Para Secura, el hecho de informar a las adolescentes de todas sus opciones anticonceptivas las capacita para tomar mejores decisiones con respecto a su sexualidad.

“Hemos oído continuamente que era la primera vez que alguien se sentaba a explicarles todos los métodos de un modo que pudieran entender. Las adolescentes pueden tomar buenas decisiones cuando están informadas y tienen el apoyo de sus familias u otros adultos de confianza”, concluye. Recordemos además, como nos señala el Dr. Neyro, que incluso la ley española reconoce la existencia del llamado “menor maduro”, a partir de los 12 años, para determinadas actuaciones y actividades médicas a decidir; entre ellas, la elección del mejor método contraceptivo en este grupo etario…., si ya está teniendo actividad sexual completa es siempre mejor que esconder la cabeza e ignorar el problema.

Referencias:

Secura GM, Madden T, McNicholas C, Mullersman J, Buckel CM, Zhao Q and Peipert JF. Provision of no-cost, long-acting contraception and teenage pregnancy. New England Journal of Medicine. Oct. 2, 2104

Castellsagué X, Díaz M, Vacarella S, et al. www.thelancet.com/oncology Published online September 13, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70223-6