“DENOSUMAB, RESULTADOS DE LAS FASES II Y III EN OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICAS”

INTRODUCCIÓN.

La Osteoporosis (OP) no mata ni duele; son las fracturas las responsables de ambas circunstancias, lamentablemente crecientes en nuestro medio. El envejecimiento de la población mundial, combinado con el crecimiento exponencial de las fraturas OP, nos advierten del enorme gasto que puede atribuirse a esta enfermedad. Cummings estimaba en 1990 que para el 2040 la OP ocasionaría un gasto de 240 billones de dólares en USA 1, y parece que su profecía no está lejos de cumplirse. Sólo en los países occidentales, el tratamiento de la OP tiene un coste directo anual de 48000 millones de dólares (International Osteoporosis Foundation), a lo que debemos añadir los costes indirectos derivados de la mortalidad o la pérdida de productividad, más los gastos de rehabilitación y de residencias que acojan a los incapacitados por la enfermedad y sus secuelas.

Hasta hace unos años, además de los diversos tratamientos no estrictamente farmacológicos, algunos imprescindibles como los suplementos de calcio y vitamina D, el paradigma de la terapia consistía en inhibir la acción destructora de masa ósea de los osteoclastos, aponiendo sobre la matriz ósea moléculas de fármaco que bloquearan la acción de aquéllos; eran los antiresortivos o drogas anticatabólicas 2. Su actuación, se ha conocido más tarde, era mucho más apoyando la calidad de las interconexiones trabeculares  que estimulando la formación de nuevas trabéculas y diferentes interconexiones (ver figura 1). Un tiempo después, aparecieron las drogas anabólicas 2 que pretendían deshacer el paradigma de la resorción a través de la verdadera formación de hueso nuevo, sano y con la fortaleza suficiente no solo para reparar daños previos sino para resistir nuevos embates traumáticos (ver figura 2). Ambos grupos de fármacos actúan en función del balance global de las diferentes unidades metabólicas de remodelado óseo (BMU, en sus iniciales en inglés).

Es precisamente el desequilibrio entre esos dos sistemas de formación y resorción el verdadero causante de la enfermedad. El desequilibrio en los ciclos de remodelación ósea es el que finalmente favorece la resorción ósea. El activador del receptor del factor nuclear kB (ligando del RANK o RANKL) es fundamental para la diferenciación y activación de los osteoclastos y, por lo tanto, es un mediador básico para la regulación de la remodelación ósea mediante resorción. Se ha demostrado que la señalización del RANKL, está implicada en la fisiopatología de muchas enfermedades óseas, OP paradigmáticamente entre ellas. Denosumab (DMAB), un anticuerpo monoclonal totalmente humano cuya diana es el RANK-L imita los efectos de la Osteoprotegerina (OPG), inhibidor endógeno fisiológico del RANKL que bloquea de forma natural la resorción ósea, pero que presenta una semivida mucho más duradera 3, 4, 5.

POTENCIAL CLINICO DE LA INHIBICIÓN DEL LIGANDO RANK.

1. Investigación preliminar, básica y en sujetos sanos.

Se han utilizado múltiples modelos en investigación preclínica para evaluar los efectos de la inhibición del RANKL, entre los que se incluyen la sobre expresión de OPG en ratones y ratas transgénicas y mediante otros modelos que incluyen el tratamiento con OPG recombinante.  Los resultados de estos estudios muestran que la inhibición de RANKL mejora la DMO así como, entre otras características, la geometría y resistencia del hueso 6, 7, 8.

Recientemente se han publicado diversos resultados de ensayos clínicos iniciales en los que se investigaba el potencial de DMAB como fármaco antirresortivo para la prevención y el tratamiento de las osteopatías. En el primer ensayo clínico, un estudio de fase I en mujeres posmenopáusicas sanas, se demostró que una única dosis subcutánea del fármaco provocaba una rápida reducción de la resorción ósea en un 84% durante un período máximo de 6 meses, según se indicaba analizando la reducción de las concentraciones urinarias y séricas de NTx desde el periodo basal 9.

2. Investigación clínica en pacientes.

Avanzando en la investigación, los resultados obtenidos a dos años derivados de un estudio de fase II, en el que se evalúa la seguridad y eficacia de DMAB en mujeres posmenopáusicas con una densidad mineral ósea (DMO) reducida se han publicado hace ya un año. En este estudio controlado con placebo y un tratamiento activo, multicéntrico y de búsqueda de dosis se aleatorizó a 412 mujeres con unas puntuaciones T de la DMO en la columna lumbar de –1,8 a –4,0 o con unas puntuaciones T en el cuello femoral y en la cadera total de –1,8 a –3,5 a recibir: inyecciones subcutáneas a doble ciego de placebo, de 6, 14 o 30 mg de DMAB cada 3 meses, de 14, 60, 100 o 210 mg de DMAB cada 6 meses o Alendronato (ALN) oral de 70 mg en abierto una vez por semana. A los 24 meses, los pacientes tratados con DMAB presentaban un aumento significativo de la DMO en todas las zonas del esqueleto en que se midió (columna lumbar, cadera total, el tercio distal del radio y en todo el cuerpo) y una reducción de los marcadores del recambio óseo en comparación con los resultados obtenidos con placebo. Los aumentos de la DMO con las dosis de DMAB de 30 mg cada 3 meses y de 60 mg o más cada 6 meses fueron similares o superiores a las observadas con ALN. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento con DMAB, ALN y placebo. No se observaron anticuerpos neutralizantes del DMAB a lo largo del período de tratamiento de 2 años 10.

El siguiente paso, terapia con pacientes en investigación clínica, en un estudio de Fase 3 aleatorizado, controlado con placebo, llevado a cabo en mujeres post-menopáusicas con osteopenia y estratificadas según el inicio de la menopausia (< 5 años, > 5 años), DMAB demostró que incrementó significativamente la DMO en columna lumbar a los 24 meses, comparada con placebo, e incrementó la DMO en otras localizaciones como cadera total, tercio distal de radio, y cuerpo total (p < 0.001) en los dos estratos de pacientes. La incidencia de efectos adversos fue similar entre el brazo placebo y el brazo tratado con DMAB 11.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico comparativo de DMAB versus ALN en 1189 mujeres posmenopáusicas con baja DMO. Se trata de un estudio de Fase 3, aleatorizado 1:1 para recibir DMAB subcutáneo (60 mg cada 6 meses) más placebo oral semanal o ALN oral semanal (70 mg) más una inyección placebo subcutánea cada 6 meses. El objetivo principal del estudio fue el porcentaje de cambio respecto al valor basal medido en DMO en cadera total en el mes 12. En este estudio, DMAB incrementó significativamente la DMO en la cadera total cuando se comparó con ALN (3.5 % vs 2.5%, p < 0.00001). DMAB comparado con ALN también incrementó significativamente la BMD en otras localizaciones como en el trocánter (4.5 % vs 3.5%), tercio de radio distal (1.1 % vs 0.6%), columna lumbar (5.3 % vs 4.2%) y cuello femoral (2.2 % vs 1.6%); p < 0.0003 en todas las localizaciones. El perfil de seguridad entre los pacientes de los dos brazos fue similar. La incidencia y tipo de acontecimientos adversos graves fue similar. No hubo ningún paciente incluido en el estudio que desarrollara anticuerpos contra DMAB 12.

CONCLUSIONES.

Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal contra RANKL totalmente humano que posee un mecanismo de acción fisiológico y único, que actúa en la raíz fisiopatológica de la enfermedad.

Denosumab ha demostrado incrementos en DMO en todas las localizaciones medidas y en los tipos principales de hueso: Cortical y Trabecular, tanto en estudios donde se comparó Denosumab con brazo placebo como con Alendronato.

Por el momento, el perfil de seguridad global es magnífico y comparable a placebo y Alendronato, como paradigma de la farmacopea clásica contra la Osteoporosis, en función de su experiencia acumulada hoy de más de trece años.

José Luis Neyro1, 3

Sandra Blanco2


1 Servicio de Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina y Odontología.

Universidad del País Vasco. EHU – UPV. Hospital de Cruces. Baracaldo.

2 Departamento Médico. Amgen Inc. España.


BIBLIOGRAFÍA.

1.- Cummings SR, Rubin SM, Black D. The future of hip fractures in the United Status. Clin Orthop 1990; 252; 163-166.

2.- Rigss BL, Parfitt AM Drugs used to treat osteoporosis: the critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res. 2005 Feb; 20(2):177-84.

3.- Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423:337-342.

4.- Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA. 2004;292:490-495.

5.- Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor κB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocrine Reviews 2008; 29(2):155-192.

6.- Ominsky MS, Kostenuik PJ, Cranmer P, Smith SY, Atkinson JE. The RANKL inhibitor OPG-Fc increases cortical and trabecular bone mass in young gonad-intact cynomolgus monkeys. Osteoporos Int. 2007;18:1073-1082.

7.- Min BH, et al. J Exp Med. 2000;192:463-474.

8.- Samadfam R, Xia Q, Goltzman D.Co-treatment of PTH with osteoprotegerin or alendronate increases its anabolic effect on the skeleton of oophorectomized mice.J Bone Miner Res. 2007;22:55-63.

9.- Bekker PJ, Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, Murphy R, Martin SW, Leese PT, Holmes GB, Dunstan CR, DePaoli AM. A single-dose placebo-controlled study of denosumab (AMG 162), a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059-1066.

10.- Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, Cohen SB, Bolognese MA, Liu Y, Wang A, Siddhanti S, Fitzpatrick LA; AMG 162 Bone Loss Study Group. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. JBMR 2007; 22:1832-1841.

11.- Bone H, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Wang H, Liu Y, San Martin J.. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6):2149–2157.

12.- Brown PJ et al. Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronato on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 2009; 24: 153-161

Figura 1: Propuesta de mecanismo de actuación de los fármacos anticatabólicos o antiresortivos sobre el metabolismo óseo (según Riggs y Parffit, 2005 2)

Figura 2: Propuesta de mecanismo de actuación de los fármacos anabólicos u osteoformadores sobre el metabolismo óseo (según Riggs y Parffit, 2005 2)

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2 pensamientos en ““DENOSUMAB, RESULTADOS DE LAS FASES II Y III EN OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICAS””

  1. Buenas tardes, Tiquibola:

    Antes de seguir, toda nuestra solidaridad y nuestro apoyo incondicional para ayudar a llevar la carga de su enfermedad…recuerde siempre, lo habrá leído en este blog en otras áreas…, que el estado anímico INFLUYE DE FORMA DECISIVA en el control ulterior de su enfermedad.

    Por lo tanto, ¡ánimo y a seguir adelante!

    Dicho lo cual, creo que su decisión fue acertada porque es la suya….y ya está tomada. Sin mebargo, sabiendo lo que sabemos de DMAB (Denosumab) yo habría elegido justamente la contraria….sin duda alguna. Veamos los siguientes datos:

    + DMAB ha demsotrado una tasa de efectos secundarios perfectamente comparables al placebo o a otros productos que empleamos hace años en el manejo de la osteoporosis, sin más….

    + por otro lado, las muejres con cáncer de mama tienen un alto riesgo óseo deirvado no de su enfermedad sino de los propios tratamientos que empleamos en el manejo de su cáncer (sobre todo de la quimioterapia y de los inhibidores de la aromatasa que se usan en cáncer de mama homonodependiente). Así lo manifesté en varios lugares de España en los que me pidieron dar conferencias sobre el asunto (en Sevilla, en Baracaldo…); la próxima vez que hablaré del tema, será en el 9º curso de formación continuada en menopauisa y climaterio que la SEGO – AEEM organiza en Bilbao y que se celebrará el 20.04.2012 en el Paraninfo de la Universidad del País Vasco.

    + hay más todavía, DMAB no está ligado al efecto secundario de la osteonecrosis mandibular en tanto en cuanto el riesgo de sufrir esta afección es muy bajo y se liga a los pacientes de determinados cánceres (no de mama) que están en tratamiento con otras drogas para el hueso (y no precisamente DMAB)

    + por fin, y no sería lo último, sus antecedentes de patología dental en general no están liagados epidemiológicamente con la osteonecrosis mandibular (ONM) en modo alguno…..

    + en realidad, estimada Tiquibola, la ONM ha sido maximizada por determinados médicos que probablemente no han profundizado lo suficiente en los datos y en los resultados de los ensayos, pues se trata de una complicación muy poco prevalente y como le digo en un tipo especial de pacientes (no es su caso….) tratados con otras drogas (que usted no ha mencionado recibir)

    Por todo ello le comentaba que yo habría decidio entrar SIN NINGUNA DUDA en el ensayo clínico fase III de protección ósea para pacientes con cáncer de mama. En general estos ensayos han sido extraordinariamente pensados y los pacientes intervinientes está SUPER vigilados no solo por los equipos médicos que hacemos los ensayos sino por un montón de atutoridades sanitarias que están a la que salta…..Primero de todo es la seguridad del paciente, se lo aseguro con vehemencia¡¡¡¡¡

    Así las cosas, es muy agradable que la conciencia le remuerda un poquito por no participar en el ensayo….(dice mucho en su favor, dice mucho de su bonhomía y de su grandeza de ser……..) Pero no se arrepienta: piense que decidió por encima de todo pensando en su salud y esa es la primera a la que debe atender….

    Le aseguro de todos modos, que casi todos los médicos que trabajan en oncología y que tratan muejres con cáncer de mama (yo mismo entre ellos…) se van concienciando de que la mujeres con cáncer de mama (entre otros….) son de alto riesgo para la Osteoporosis y los eventos óseos en general. De ello nos ocuupamos largamente los que trabajamos en endocrinología ginecológica, los que tratamos el hueso, los que hacemos alguna cosilla por la menopausia y la caluidad de vida de las muejres durante el climaterio….

    Una vez más me rindo a la evidencia: ésto de internet es una maravilla si me permite conocer….en la distancia….., a personas como usted. Me enorgullece perteneceer a su msima especie….es usted digna de encomio solo por esas palabras tan sinceras y honradas que usted mencionaba en su cuestión (“no dejo de tener remordimientos de no participar para ayudar en la investigación que podría resultar en una ayuda para evitar la propagación a los huesos”)

    Lo que le digo, estimulante¡¡¡¡¡

    Gracias por sus visitas¡¡¡¡

    No deje de visitarnos y de seguir contándonos cómo le va….

  2. Hola, Doctor, muy interesante los resultados con denosumab.
    Recientemente he sido invitada a participar en un estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de denosumab como tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama, como yo.

    En primera instancia no he aceptado por mis temores a los efectos secundarios, sobretodo a la necrosis mandibular, dado que por antecedentes familiares y ya aparecidos en mi, tengo varias endodoncias, extracción de piezas y baja calidad de dentadura que favorecen las intervenciones frecuentes. La cuestión es que no dejo de tener remordimientos de no participar para ayudar en la investigación que podría resultar en una ayuda para evitar la propagación a los huesos.

    Me gustaría que me diera su opinión teniendo en cuenta este panorama. Muchas gracias.

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